- Operacja może zmienić otoczenie glejaka tak, że immunoterapia działa słabiej. Co odkryli naukowcy?
- CAR-T podane przed operacją wydłużyły medianę przeżycia myszy z 23 do 30 dni. Dlaczego kolejność leczenia miała znaczenie?
- Badacze sprawdzili mechanizm także w ludzkiej tkance. Kiedy ruszą pierwsze badania kliniczne u pacjentów?
- Więcej artykułów o podobnej tematyce znajdziesz w zakładce "Zdrowie"
Glejak wielopostaciowy, czyli glioblastoma, należy do najbardziej agresywnych nowotworów mózgu - pięć lat od rozpoznania przeżywa zaledwie około 5 proc. pacjentów.
Jak mówił w październiku ub.r. w rozmowie z TVN24+ neurochirurg prof. Marek Harat, choć w ciągu ostatnich 40 lat rokowanie poprawiło się w przypadku wielu nowotworów, w glejakach postęp nadal liczony jest nie w latach, lecz w miesiącach. Jednym z największych problemów jest brak wyraźnej granicy guza - komórki nowotworowe mogą znajdować się znacznie dalej niż zmiana widoczna w rezonansie magnetycznym, dlatego operacyjnie usuwa się jedynie część choroby.
Przełom w leczeniu glejaka wielopostaciowego? Nowe badanie szwajcarskich naukowców
Zespół z Uniwersytetu Genewskiego (UNIGE) i Szpitali Uniwersyteckich w Genewie (HUG) przyjrzał się temu, co dzieje się z otoczeniem guza tuż po jego chirurgicznym usunięciu. Okazało się, że organizm uruchamia naturalne mechanizmy gojenia rany, ale w tym przypadku mogą one działać na korzyść pozostałych komórek nowotworowych.
Badacze postanowili więc zmienić moment podania terapii CAR-T, czyli specjalnie zmodyfikowanych komórek odpornościowych, które mają rozpoznawać i niszczyć komórki nowotworowe. Skupili się na nowo rozpoznanym glejaku, przed pierwszą operacją i zamiast stosować CAR-T po zabiegu, jak robiono dotąd w badaniach klinicznych, podali je wcześniej. W dwóch modelach mysich taka kolejność pozwoliła znacznie lepiej kontrolować chorobę.
Wyniki badania opublikowano w lipcu w "Nature Communications".
Jak operacja wpływa na mikrośrodowisko guza mózgu?
Podstawą leczenia nowo rozpoznanego glejaka jest możliwie szerokie, ale bezpieczne chirurgiczne usunięcie guza. Po operacji chorzy otrzymują zazwyczaj radioterapię połączoną z chemioterapią temozolomidem, a następnie kolejne cykle chemioterapii. Problem w tym, że komórki glejaka naciekają otaczającą tkankę mózgową i nie da się ich wszystkich wyciąć.
Szwajcarscy naukowcy szczególną uwagę zwrócili na komórki układu odpornościowego obecne wokół nowotworu. - Sam zabieg chirurgiczny nie jest obojętny ani dla układu odpornościowego, ani dla mikrośrodowiska guza - wyjaśnia w informacji prasowej Denis Migliorini, profesor nadzwyczajny Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Genewskiego (UNIGE), związany z Departamentem Medycyny i Centrum Badań Translacyjnych w Onko-Hematologii (CRTOH), oraz kierownik jednostki neuroonkologii w Szpitalach Uniwersyteckich w Genewie (HUG).
Po usunięciu guza organizm rozpoczyna naprawę uszkodzonej tkanki - w przypadku glejaka proces ten zmienia jednak także mikrośrodowisko pozostałych komórek nowotworowych, czyli ich bezpośrednie otoczenie, w tym zachowanie komórek odpornościowych - wskazują naukowcy.
Jednym z elementów tej reakcji okazało się białko TREM2. Jak tłumaczy Martin Pédard, starszy asystent naukowo-dydaktyczny na Wydziale Lekarskim UNIGE, pracujący w zespole prof. Miglioriniego, było ono silnie obecne w guzie już przed zabiegiem, ale po operacji jego poziom jeszcze wzrastał. - Towarzyszyła temu nasilona odpowiedź makrofagów, które neutralizowały komórki odpornościowe zwalczające nowotwór - mówi. Oznacza to, że w efekcie rana pooperacyjna zaczynała się goić, ale jednocześnie wokół pozostałości guza powstawały warunki mniej sprzyjające skutecznej immunoterapii.
Terapia CAR-T przed operacją glejaka - co wykazały testy?
Naukowcy sprawdzili więc, czy można wykorzystać moment, zanim ten proces zdąży się rozpędzić.
CAR-T to jedna z najbardziej zaawansowanych form immunoterapii komórkowej. Limfocyty T są modyfikowane w laboratorium tak, aby na ich powierzchni pojawił się specjalny receptor CAR. Działa on jak system rozpoznawania: pozwala komórce odpornościowej znaleźć określoną cechę komórki nowotworowej i ją zaatakować.
Terapia CAR-T przyniosła duże sukcesy w leczeniu niektórych nowotworów krwi, ale w guzach litych, takich jak glejak, działa trudniej. Jedną z przeszkód jest właśnie środowisko otaczające nowotwór, które potrafi skutecznie "wyciszać" docierające do niego komórki odpornościowe.
W badaniu wykorzystano komórki CAR-T skierowane przeciwko GD2 - cząsteczce występującej na powierzchni komórek nowotworowych. Kiedy podawano je myszom przed operacją, dłużej zachowywały zdolność do działania przeciw guzowi i zapewniały wyraźnie lepszą kontrolę choroby niż wtedy, gdy trafiały do organizmu po zabiegu.
W modelu opartym na mysiej linii komórek SB28 mediana przeżycia wyniosła 30 dni po CAR-T podanych przed operacją, wobec 23 dni po terapii zastosowanej po zabiegu. Tyle samo wynosiła u zwierząt, które w ogóle nie otrzymały CAR-T.
W tym modelu korzyść pojawiła się więc dopiero wtedy, gdy immunoterapię zastosowano przed resekcją guza. Co bardzo ważne - to wyniki badań na myszach i nie można ich przeliczać na przewidywane wydłużenie życia pacjentów.
Analizy pokazały, że pooperacyjne środowisko wpływało również na same limfocyty T. Z czasem pojawiały się w nich cechy przypominające tzw. wyczerpanie komórkowe - stan, w którym komórka odpornościowa nadal istnieje, ale coraz gorzej wykonuje swoje zadanie. Podanie CAR-T przed operacją pozwalało w większym stopniu zachować ich aktywność.
Nowoczesne metody leczenia glejaka: podwójny atak na komórki nowotworowe
Skoro po operacji problemem stawały się nie tylko pozostałe komórki nowotworowe, lecz także makrofagi tłumiące odpowiedź odpornościową, badacze poszli o krok dalej i postanowili zaatakować oba elementy. Opracowali drugi rodzaj CAR-T, tym razem skierowany przeciw TREM2. Te komórki umieszczano bezpośrednio w miejscu po usuniętym guzie podczas operacji. Miały neutralizować makrofagi, które tworzyły wokół nowotworu środowisko niekorzystne dla odpowiedzi immunologicznej.
Najlepsze efekty uzyskano przy połączeniu dwóch działań: komórki CAR-T skierowane przeciw GD2 podawano przed operacją, aby mogły zaatakować guz, zanim powstanie silnie immunosupresyjne środowisko, a CAR-T wymierzone w TREM2 trafiały do jamy pooperacyjnej, aby ograniczyć działanie komórek hamujących odporność.
Takie połączenie dodatkowo poprawiało przeżycie zwierząt i pozwalało komórkom CAR-T dłużej zachować aktywność przeciwnowotworową. - CAR-T zmieniają środowisko guza na bardziej sprzyjające odpowiedzi immunologicznej, z większą liczbą cząsteczek wspierających stan zapalny i śmierć komórek nowotworowych - wyjaśnia prof. Migliorini.
Badania kliniczne CAR-T u pacjentów z glejakiem – kiedy ruszą?
Badacze sprawdzili też, czy mechanizm obserwowany po operacji u zwierząt da się odtworzyć w ludzkiej tkance nowotworowej. Wykorzystując próbki glejaków pobierane podczas zabiegów, hodowali je poza organizmem i analizowali, jak po resekcji zmienia się ich mikrośrodowisko. Udało się w ten sposób odtworzyć zmiany podobne do tych obserwowanych wcześniej w modelach zwierzęcych, w tym wzrost związany z TREM2.
To jednak nadal nie jest dowód, że podanie CAR-T przed operacją będzie skuteczne u pacjentów. Odpowiedź na to pytanie mogą dać dopiero badania kliniczne.
Zespół z Genewy planuje w 2027 roku rozpocząć pierwsze badanie fazy pierwszej u osób z nowo rozpoznanym glejakiem. - To badanie ma przede wszystkim wykazać bezpieczeństwo komórek CAR-T po operacji i radiochemioterapii - wyjaśnia prof. Denis Migliorini. Jak dodaje, jeśli wyniki będą odpowiednie, protokół może zostać rozszerzony o podawanie CAR-T przed operacją.
Facts Only
* Glioblastoma accounts for only about 5 percent of patients surviving five years after diagnosis.
* The lack of a clear tumor boundary is a challenge for surgical removal, as tumor cells can extend beyond the visible changes on MRI.
* Scientists studied the effect of the surgical procedure on the tumor microenvironment and immune cells surrounding the tumor.
* Post-operative healing initiates processes that can affect the environment of remaining tumor cells and immune cells.
* The presence of TREM2 in the tumor increases post-surgery, accompanied by a response from macrophages that neutralize anti-tumor immune cells.
* CAR-T cells targeting GD2 administered before surgery showed prolonged efficacy in mouse models (30 days median survival) compared to those administered post-surgery (23 days).
* Post-operative conditions led to signs of T-cell exhaustion in the mice.
* A second CAR-T was developed targeting TREM2 to neutralize macrophages in the post-operative area.
* The combination of GD2-targeting CAR-T pre-surgery and TREM2-targeting CAR-T post-surgery resulted in improved outcomes in mice by modifying the tumor environment toward an immunologically favorable state.
* First-phase clinical trials for CAR-T in newly diagnosed glioblastoma patients are planned to begin in 2027, focusing on safety following surgery and radiotherapy.
Executive Summary
The investigation into glioblastoma treatment explored how the timing of CAR-T cell therapy relative to surgery affects outcomes, particularly in relation to the tumor's microenvironment. Scientists observed that administering CAR-T cells before surgery, instead of after, extended median survival in mouse models from 23 to 30 days. This difference suggested that delaying immunotherapy until after surgery allows the body's natural healing process to alter the tumor microenvironment, potentially inhibiting the effectiveness of immunotherapies.
The study focused on the interaction between surgical resection and the immune system. Following surgery, the natural healing process, involving changes in the tumor microenvironment—specifically related to proteins like TREM2 and macrophage activity—was found to create conditions less favorable for successful anti-tumor immunity. Researchers developed a dual approach: using CAR-T cells targeting GD2 before surgery and CAR-T cells targeting TREM2 immediately after surgery during the surgical site to neutralize inhibitory macrophages. This combined strategy yielded better results in mice by changing the tumor environment toward one supportive of immune responses.
Further investigation into human application is pending, with researchers planning first-phase clinical trials for CAR-T in newly diagnosed glioblastoma patients starting in 2027, focusing on safety after surgery and radiotherapy.
Full Take
The narrative pivots on the principle that timing dictates biological outcome, specifically concerning immunotherapies targeting solid tumors like glioblastoma. The core tension lies between the acute necessity of surgical removal and the slow, reactive remodeling of the tumor microenvironment post-operation. The mechanism highlighted—the immune system and the resulting inflammation/macrophage activity shaping immunotherapy efficacy—suggests that traditional sequencing (surgery followed by systemic therapy) introduces a detrimental delay where immunosuppressive changes are established.
The development of dual CAR-T strategies points to an understanding that treating the tumor itself is insufficient; success requires modulating the local biological context. Using the post-operative window for targeted intervention against suppressive elements (macrophages via TREM2 targeting) demonstrates an attempt to correct the systemic environment that might otherwise negate immunotherapy potential. This complexity suggests that the field of immuno-oncology must shift from focusing solely on tumor cell targets to managing the intricate, dynamic interplay between the tumor cells, the surrounding stroma, and the adaptive immune response.
The gap between preclinical findings in mice and the eventual translation into human trials underscores a critical challenge: bridging complex spatial and temporal biological knowledge to clinical protocols. The necessity of waiting for Phase I trials confirms that while mechanistic understanding is advancing—revealing how the surgical environment dictates immunotherapeutic success—the empirical validation of sequencing strategies in humans remains the ultimate determinant of clinical benefit and patient agency. Future inquiry must focus on defining which environmental states are clinically relevant and establishing robust biomarkers to predict immunological responsiveness before human intervention.
Sentinel — Human
The text appears to be a high-quality journalistic summary of specific neuro-oncology research regarding CAR-T therapy sequencing for glioblastoma, attributed to named scientific sources.